Su decoración pictórica al fresco se inició recién terminadas las obras y en ella participaron los pintores más exitosos de finales del siglo XV: Sandro Botticelli, Luca Signorelli, Perugino, Pinturicchio y Ghirlandaio, entre otros. Años después, ya bajo el papado de Julio II, Miguel Ángel pintó el techo (con escenas como La creación de Adán). La pared sobre el altar mayor (con una superficie de 13.7 m por 12.2 m) la ocupa el Juicio Final, pintado por el mismo genio tres décadas después..
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